一項新研究表明,脆弱的X綜合征細(xì)胞中的許多異常與人體主要的質(zhì)量控制系統(tǒng)之一的故障有關(guān)。該研究發(fā)表在《 自然細(xì)胞生物學(xué)》上,提供了對該疾病的分子機制的新見解,以及尋找潛在治療方法的途徑。
當(dāng)個人不制造稱為FMRP的脆弱X蛋白時,就會發(fā)生脆弱X綜合征,這是正常大腦發(fā)育所必需的。目前,關(guān)于這種關(guān)鍵蛋白的喪失如何導(dǎo)致該疾病的特征性智力障礙和嚴(yán)重學(xué)習(xí)問題的知之甚少。
羅切斯特的研究人員發(fā)現(xiàn),缺乏FMRP的細(xì)胞中有許多不規(guī)則現(xiàn)象是由于無意義的無意義介導(dǎo)的mRNA衰變或NMD失控所致。RNA生物學(xué)家Lynne E. Maquat博士發(fā)現(xiàn)了 NMD,就像分子指南一樣,它可以幫助我們的細(xì)胞做出明智的決定,(在大多數(shù)情況下)可以改善細(xì)胞功能并有助于身體健康。例如,NMD可幫助我們的細(xì)胞適應(yīng)發(fā)育及其環(huán)境的變化,并 更快地響應(yīng)某些刺激。
通過一系列的細(xì)胞分析,Maquat的團隊發(fā)現(xiàn)NMD影響整個大腦的廣泛基因,包括控制運動控制和與注意力,學(xué)習(xí)和語言有關(guān)的認(rèn)知過程的基因。他們還發(fā)現(xiàn),當(dāng)細(xì)胞中不存在FMRP時(就像在脆弱的X綜合征患者中一樣),無意義介導(dǎo)的mRNA衰減會變成過度驅(qū)動。
在使用易碎X綜合征患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)進行的多個實驗中,第一作者兼研究助理教授Tatsuaki Kurosaki博士。揭示了用稱為小分子抑制劑的化合物搗固NMD可恢復(fù)細(xì)胞中的某些神經(jīng)功能。
高級研究作者 ,羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Rochester University of Medicine and Dentistry)生物化學(xué)與生物物理系教授,教授J. Lowell Orbison授課的Maquat說:“這是了解這種疾病如何發(fā)展的一大進步 。” “雖然NMD以各種方式支持我們的細(xì)胞,但過多地破壞了維持基因表達和蛋白質(zhì)創(chuàng)造的復(fù)雜分子平衡。沒有NMD是不好的,但是過多則有害。”
脆弱的X綜合征的治療可以緩解諸如行為問題等癥狀,支持服務(wù)可以幫助建立重要的技能,如說話和走路,但這種疾病無法治愈。
細(xì)胞研究僅提供疾病過程的快照。Kurosaki和Maquat目前正在使用脆性X綜合征的小鼠模型來更好地理解FMRP和無義介導(dǎo)的mRNA衰變在整個發(fā)育的各個階段-子宮內(nèi),出生后和成年期之間的相互作用。他們希望了解何時以及何時增加NMD,然后測試不同的化合物以使其恢復(fù)正常水平。
Maquat也是 羅切斯特大學(xué)RNA生物學(xué)中心的負(fù)責(zé)人, 已經(jīng)花了 40多年的時間來研究無義介導(dǎo)的mRNA衰變。NMD過程的核心是mRNA或信使RNA,它從DNA獲取遺傳指令,然后將其運送到細(xì)胞的另一部分,然后將指令翻譯成蛋白質(zhì)。mRNA是基因表達的關(guān)鍵組成部分,Maquat是最早發(fā)現(xiàn)其在人類健康和疾病中的重要性并認(rèn)識到基于RNA的治療方法具有巨大潛力的第一批科學(xué)家之一 。
隨著多種mRNA COVID-19疫苗的開發(fā)和批準(zhǔn), RNA在2020年引起了人們的關(guān)注。Maquat認(rèn)為,這是開發(fā)基于RNA的療法的冰山一角。她看到了發(fā)現(xiàn)和開發(fā)更多治療傳染病,易碎X綜合征和強直性肌營養(yǎng)不良等遺傳性疾病的方法的巨大機會。
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來源:生物幫
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