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胸腺外周T細胞耐受可防止CD8 T細胞對自身抗原或無(wú)害的非自身抗原的異常反應。
T細胞內生性(能量和克隆性缺失)和T細胞外源性(T調節細胞(Treg)介導)機制都有助于外周耐受。能量缺失和克隆缺失分別通過(guò)抑制和消除潛在致病性T細胞直接塑造外周T細胞庫。能量缺失和克隆缺失的分子特征是無(wú)法獲得效應功能或浸潤抗原表達組織,這是由于外周淋巴器官中樹(shù)突狀細胞的耐受性抗原呈遞所致。在檢查點(diǎn)受體(如PD-1和CTLA-4)缺乏抑制的情況下,外周耐受性被破壞,導致效應CD8 T細胞的存在。然而,盡管在外周耐受誘導過(guò)程中檢查點(diǎn)受體阻斷會(huì )產(chǎn)生效應CD8 T細胞,但一旦建立,CD8 T細胞的能量不會(huì )被檢查點(diǎn)受體阻斷所拯救。這表明外周耐受性誘導的二元過(guò)程,其中檢查點(diǎn)受體決定耐受性樹(shù)突狀細胞是否驅動(dòng)CD8 T細胞分化為耐受性狀態(tài)或效應狀態(tài)。
檢查點(diǎn)受體抑制劑(CPIs)免疫治療導致高達70%的癌癥患者出現免疫相關(guān)不良事件(IRAEs) 。IRAEs是組織特異性的自身免疫樣副作用,通常與T細胞浸潤到受影響組織的增加有關(guān),在某些情況下,T細胞克隆性增加。值得注意的是,irae影響的患者比例如此之大,因此不太可能所有irae都是由于cpi介導的正在進(jìn)行的(亞臨床)自身免疫過(guò)程的惡化。這表明,在非自身免疫性易發(fā)環(huán)境中,cpi可以通過(guò)誘導致病性抗原特異性T細胞反應來(lái)驅動(dòng)外周耐受性的破壞。然而,這發(fā)生在生命中的一個(gè)時(shí)期,當能量和缺失應該修剪外周T細胞的致病自反應性T細胞庫時(shí)。這就提出了一個(gè)問(wèn)題,即免疫健康的受試者是否有自我反應性T細胞,由于檢查點(diǎn)受體介導的抑制而保持功能耐受性。
實(shí)驗模型的局限性,包括胸腺中抗原表達滲漏導致抗原特異性?xún)仍葱?span>CD8 T細胞缺失和Treg生成增加,使得外周和中樞耐受機制難以分離,從而阻礙了對生理外周耐受機制的理解。為了克服這些限制,研究人員開(kāi)發(fā)了倒置誘導連接新抗原(NINJA)小鼠,它可以在任何外周組織中從頭誘導抗原表達,而不會(huì )對內源性CD4或CD8 T細胞產(chǎn)生混淆影響。NINJA小鼠具有非自身免疫易感性C57BL/6 (B6)背景,因此研究人員期望NINJA小鼠的抗原誘導通過(guò)激活或刪除抗原特異性CD8 T細胞導致外周耐受。研究人員之前觀(guān)察到,在局部NINJA抗原表達后,內源性抗原特異性CD8 T細胞在皮膚中積累,而不發(fā)生皮膚病理。
近日,研究人員使用這個(gè)模型來(lái)研究對皮膚表達抗原的耐受機制,研究如何阻止皮膚致病反應,并探索檢查點(diǎn)受體在這些過(guò)程中的作用。相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上,文章標題為:“PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens"。