400-166-8600
生物類(lèi)癌癥治療藥物在上市前，需要進(jìn)行嚴格的支原體放行檢測，確保藥物生產(chǎn)過(guò)程無(wú)支原體污染。德國MB支原體qPCR檢測試劑盒、支原體檢測標準品，支原體DNA提取試劑盒，通過(guò)歐洲藥典方法學(xué)驗證，靈敏度高、特異性強。
胰腺導管腺癌(PDAC)預后較差，5年總生存率約為11%。與這種不良預后相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵特征是這些腫瘤發(fā)生的復雜腫瘤微環(huán)境(TME)。PDAC TME由致密纖維間質(zhì)(結締組織增生)和異質(zhì)細胞群(如癌癥相關(guān)成纖維細胞、神經(jīng)元)組成。這些因素加上血管灌注不良，使營(yíng)養物質(zhì)可及性降低，促進(jìn)腫瘤內缺氧，減少免疫細胞的浸潤。許多研究表明，PDAC細胞在嚴峻的TME中通過(guò)重編程其代謝和依賴(lài)清除途徑(如自噬、巨噬作用)而茁壯成長(cháng)。盡管過(guò)去十年在燃料源使用和PDAC動(dòng)態(tài)代謝方面取得了進(jìn)展，但我們還沒(méi)有有效地將這些知識轉化為臨床相關(guān)的治療干預措施。
谷氨酰胺(Gln)在細胞代謝中具有多效性作用。例如，Gln的碳骨架有助于三羧酸(TCA)循環(huán)的中間體。這個(gè)過(guò)程是由谷氨酰胺酶(GLS)介導的，它將谷氨酰胺轉化為谷氨酸(Glu)。谷氨酰胺衍生的谷氨酸通過(guò)谷氨酸脫氫酶活性或轉氨酶活性(如天冬氨酸轉氨酶、谷氨酸草酰乙酸轉氨酶 (GOT1)和GOT2)進(jìn)一步轉化為α-酮戊二酸(AKG)。AKG進(jìn)一步用于生成其他TCA循環(huán)中間體、脂質(zhì)和還原等量物。谷氨酰胺的酰胺氮為幾種代謝物的生物合成提供氮，包括氨基酸、己糖和核苷酸。我們小組之前的研究表明，PDAC細胞通過(guò)GOT1和GOT2的轉氨化反應活性?xún)?yōu)先代謝Gln，以維持煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸庫，支持腫瘤生長(cháng)和氧化還原平衡。
為了針對這種代謝依賴(lài)性，我們之前在胰腺癌模型中測試了GLS的抑制作用。雖然GLS抑制能在體外短暫地降低細胞增殖，但對多種體內PDAC模型無(wú)效。阻力是由全球代謝重新布線(xiàn)驅動(dòng)的，導致燃料來(lái)源使用和下游代謝通量的變化。我們假設，更廣泛地抑制谷氨酰胺代謝可能會(huì )提高療效，并防止導致耐藥性的快速代謝重新布線(xiàn)。使用Gln類(lèi)似物，如6-重氮-5-氧-l-去甲亮氨酸(DON)，它與Gln代謝酶共價(jià)且不可逆地結合，將廣泛抑制Gln代謝，而GLS抑制僅阻斷Gln衍生的Glu的使用。DON特異性地抑制Gln被用于生成己糖胺(通過(guò)谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉氨酶)、嘌呤(氨基磷酸基基轉移酶或甲?；术０泛颂呛塑账岚被D移酶)、嘧啶和glu。DON在癌癥患者中進(jìn)行了測試;然而，這些研究都失敗了，因為這種藥物的藥理特性差，而且對胃腸道有毒性。為了克服這些限制，最近的研究導致了sirpiglenastat (DRP-104)的產(chǎn)生，這是一種DON的前藥物版本，可以繞過(guò)DON的毒性，同時(shí)保留DON的共價(jià)和不可逆特性16,17,18,19。早期臨床試驗正在檢查DRP-104作為單一藥物或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療頭頸部非小細胞肺癌和鱗狀細胞癌的療效。
在近日的一項研究中，科研人員證明了DON和DRP-104都通過(guò)全局損害Gln代謝導致PDAC代謝危機，導致增殖顯著(zhù)減少。
相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》子刊上，文章標題為：“Targeting pancreatic cancer metabolic dependencies through glutamine antagonism"。
此外，科研人員觀(guān)察到，在幾種體內PDAC模型中，使用DRP-104作為單藥治療，腫瘤生長(cháng)明顯減少。對drp -104治療的腫瘤的分析顯示細胞外信號調節激酶(ERK)信號的增加。在機制上，我們發(fā)現ERK信號作為一種代償機制，通過(guò)上調幾種受體酪氨酸激酶(RTK)受體，如Axl和ErbB家族成員，而增加。在同基因PDAC模型中，DRP-104和一種MAP激酶(MAPK)/ERK激酶1和2抑制劑聯(lián)合治療可提高生存率。這些臨床前結果表明，廣泛靶向Gln代謝可能為PDAC提供另一種治療途徑。
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