400-166-8600
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DNA損傷反應對保護基因組完整性至關(guān)重要。盡管染色質(zhì)在DNA修復中的作用已被研究，染色體折疊在這些過(guò)程中的作用仍不清楚。近日，科研人員發(fā)現，在哺乳動(dòng)物細胞中產(chǎn)生雙鏈斷裂(DSBs)后，ATM通過(guò)受損的拓撲相關(guān)結構域的聚集驅動(dòng)新的染色質(zhì)室(D室)的形成，這些結構域由γH2AX和53BP1修飾。
相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上，文章標題為：“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage"。
這種隔室的形成機制與聚合物-聚合物相分離而不是液-液相分離一致。D室主要出現在G1期，不依賴(lài)于內聚蛋白，在藥物抑制dna依賴(lài)性蛋白激酶(DNA-PK)或r環(huán)積累后增強。重要的是，富含r環(huán)的DNA損傷反應基因在物理上定位于D區，這有助于它們的最佳激活，為DNA損傷反應中的DSB聚集提供了功能。
然而，dsb誘導的染色體重組是以易位率增加為代價(jià)的，在癌癥基因組中也觀(guān)察到這一點(diǎn)?？傊?，我們描述了dsb誘導的區區化如何協(xié)調DNA損傷反應，并強調了染色體結構在基因組不穩定性中的關(guān)鍵影響。
DNA dsb是高毒性病變，可引發(fā)易位或總體染色體重排，從而嚴重挑戰基因組完整性和細胞穩態(tài)。染色質(zhì)在DNA修復過(guò)程中具有關(guān)鍵作用，這可以通過(guò)非同源末端連接或同源重組途徑實(shí)現。然而，人們對染色體結構如何促進(jìn)這些過(guò)程知之甚少。dsb激活DNA損傷反應(DDR)， DDR主要依賴(lài)于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)樣蛋白激酶，包括ATM和DNA- pk，以及巨酶大小、γ h2ax修飾的染色質(zhì)結構域的建立，這些結構域作為后續信號事件的種子，如53BP1募集和DDR焦點(diǎn)形成。
重要的是，γ - h2ax的擴散受到先前存在的染色體構象的影響和環(huán)擠壓，從而導致拓撲相關(guān)結構域(TADs)的形成，這有助于γ - h2ax的建立和DDR焦點(diǎn)組裝。此外，輻照增強了TADs的基因組寬度。在更大的尺度上，dsb顯示出在核空間內聚集(即融合)的能力，形成由幾個(gè)單獨的修復焦點(diǎn)組成的大型微觀(guān)可見(jiàn)結構。
DSB聚類(lèi)依賴(lài)于肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò )、LINC(一種核膜嵌入復合物)，以及53BP1的相分離特性。DSB聚類(lèi)的功能仍然是謎，因為幾個(gè)DSB并置可以引起易位(即兩個(gè)DNA末端的非法重新連接)12，質(zhì)疑DSB聚類(lèi)/修復焦點(diǎn)融合的選擇性?xún)?yōu)勢。
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